四價、九價HPV疫苗均已上市 還有必要選擇二價嗎？
加入日期:2020/1/8 11:22:57 查看人數: 863 作者:admin
近日，首個國產二價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗（大腸桿菌）（商品名：馨可寧（Cecolin））正式獲得國家藥監局批準上市。本產品是國內首家獲批生產的HPV疫苗，由廈門萬泰滄海生物技術有限公司研發，針對HPV16、18型，適用于9-45歲女性，被納入國家重大新藥創制專項支持。本產品定價親民，每支僅需329元（目前市場上GSK的二價疫苗大約600元/支，默沙東的四價疫苗的市場價格約820元/支，九價疫苗市場價格約1320元/支）。
圖表1 首個國產HPV疫苗獲批上市公告
資料來源：NMPA官網，中康產業資本研究中心
然而，有個問題備受女性朋友的關注：四價、九價HPV疫苗已上市，還有選擇二價的必要嗎？
HPV病毒亞型繁多，可導致多種癌變
人乳頭狀瘤病毒（Human Papillomavirus，HPVs）是一類環狀雙鏈DNA非包膜病毒，主要感染皮膚及粘膜上皮組織。目前，已鑒定出100余種HPV基因型，根據致病性不同，HPV可以被分為高危型與低危型。
其中，高危型HPV-16和HPV-18是全球最常見的HPV基因型，約占所有侵襲性宮頸癌病例的70%以上。
圖表2 HPV相關疾病及對應主要亞型
資料來源：中康產業資本研究中心
已上市HPV疫苗對宮頸癌的預防保護度達70%-90%
人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗俗稱宮頸癌疫苗，可用來預防女性宮頸癌和男、女生殖器癌以及生殖器疣。HPV疫苗通過基因重組技術生產，由特定亞型的病毒樣顆粒（VLP）組成。VLP不含有遺傳物質，因此不能夠復制，不存在致病性；但VLP與HPV具有相同的L1衣殼蛋白，因此同樣可以誘導機體產生強免疫應答。
目前全球能夠生產HPV疫苗的只有3個廠家、3種價型、4個產品，分別是英國葛蘭素史克和我國廈門萬泰生產的二價疫苗、美國默沙東生產的四價疫苗以及九價疫苗。二價、四價及九價疫苗的最主要區別是覆蓋HPV病毒亞型范圍不同，因此對宮頸癌的預防保護范圍有所不同：二價和四價HPV疫苗均可以保護HPV-16和HPV-18且具有同等良好的保護效果；但四價HPV疫苗比二價HPV疫苗多了兩種低危型別HPV-6和HPV-11，因此比二價HPV疫苗增加了預防尖銳濕疣的適應癥；九價HPV疫苗中涵蓋7種高危型別，對宮頸癌的預防保護效果比二價和四價疫苗提高20%左右。
圖表3 全球已上市HPV疫苗對比
資料來源：產品說明書，中康產業資本研究中心
目前HPV疫苗的免疫保護期尚不確定，但長期隨訪研究正在進行。根據現有臨床數據，2價、4價和9價HPV疫苗對女性的保護期分別不短于9.4年、5年和4年。
極度未滿足的需求帶來巨大的市場空間
據GLOBOCAN數據顯示，全球每年有超過52萬新發宮頸癌病例、26萬死亡病例。
中國癌癥數據顯示，中國女性宮頸癌發病人數由2000年的4/10萬人上升為2011年的9/10萬人左右。2015年，國內宮頸癌新發病例預計為9.89萬例，死亡人數為3.05萬例，相當于每天約有84人因罹患宮頸癌而死亡。中國目前有10萬宮頸癌患者，占了全球的五分之一。并且到目前為止，與發達國家發病率減少的趨勢相反，中國的宮頸癌發病率仍然在逐步增加。這就是為什么國內四價和九價HPV疫苗自費價格較貴，但是卻十分緊俏、要靠“搶”的原因所在：目前主要大城市九價HPV疫苗預約時間在6個月甚至一年以上，四價HPV預約時間3個月以上。
宮頸癌發病率和死亡率均位列癌癥前列，因此受到世界各國的重視。但相對來說，發達國家醫療保障制度更為完善，普遍將HPV疫苗納入國家免疫規劃，并大多依托學校體系為推薦人群提供免費接種。因此，目前美國、澳大利亞、英國等國家的適齡人群接種滲透率已達到60%-80%。但我國HPV疫苗的接種基礎較為薄弱，該疫苗未被納入國家免疫規劃，目前均采用CDC接種，并需要受種者自費，但適齡女性接種意愿高漲，疫苗供不應求。假設國內核心適齡女性接種滲透率為10%，則國內HPV疫苗的市場空間至少可達500億。
在研公司隊伍齊全，但多價疫苗研究仍處早期
HPV疫苗市場前景廣闊，國內有多家公司處于在研的不同階段。
圖表 4 國內在研HPV疫苗進展
資料來源：CDE，中康產業資本研究中心
可見，我們的研發矩陣布局范圍較廣，從一價到14價，覆蓋了大部分宮頸癌高危型別。但我國多價HPV疫苗的研發仍處于早期階段，距獲批上市還有較大距離。
另外，除了此次HPV疫苗獲批之外，廈門萬泰還與全球疫苗巨頭GSK于2019年9月簽署協議，雙方將基于廈門萬泰的原核表達類病毒顆粒疫苗技術與GSK的佐劑系統聯合研發新一代HPV疫苗。這是中國疫苗行業首次借助獨創技術與國際疫苗龍頭企業合作共同開發重磅疫苗品種。
二價疫苗仍有臨床價值和現實價值
（1）首先，在臨床價值方面。HPV疫苗是針對它所覆蓋的HPV亞型起預防作用，由于可能與宮頸癌發病有關系的HPV亞型很多，即使是九價疫苗，也不能完全覆蓋所有的高危型HPV，只能說是大大減少了婦女患宮頸癌的風險。因此，我們應該從是否明顯降低患宮頸癌風險的角度來考量疫苗是否還具有臨床價值。
二價和四價HPV疫苗已在國外100多個國家臨床應用達10余年以上，已證實了二者對HPV-16和HPV-18具有同等良好的保護效果，可以預防70%宮頸癌，且至少可持續10年左右。因此，二價的臨床價值是毋庸置疑的。
（2）其次，在現實價值方面。從預防保護效果來說，無可否認，由于九價HPV疫苗中涵蓋更多高危型別病毒亞型，對宮頸癌的預防保護效果比二價和四價疫苗提高20%左右。因此，從衛生經濟學角度考量，九價是更優選擇。但目前，僅默沙東一個廠家生產九價（和四價），九價（四價）疫苗供應是阻礙滿足需求的最大障礙因素。而疫苗研發壁壘高，我國的多價疫苗均處在早期，短期無法上市。因此，九價疫苗跟不上的情況下，二價也是不錯的選擇。
此外，從費用上來說，無論是GSK的二價（約600元/支）還是廈門萬泰的二價（329元/支），比九價（約1300元/支）經濟很多，這可能也將是眾多意向接種人群會考慮的因素。
總結：綜合我國的疫苗供應現狀及二價疫苗覆蓋的范圍來看，二價HPV疫苗仍然具有較大的臨床價值和現實價值。意向接種者可根據自身年齡、經濟等情況，結合醫生的指導，選擇合適的疫苗接種。
